Sean Sherk tiene cuatro pérdidas contra cuatro oponentes en su carrera de MMA. Para una lista de las mejores peleas de Sherk, consulta "Mejores peleas de Sean Sherk".
El 23 de mayo de 2009 Sean Sherk se enfrentó a Frankie Edgar en un combate de ligero a la edad de 35. Él entró con un récord de 35-4-1 (21), y Edgar tenía 27 años y un récord de 10-1 (4). Sherk perdió la pelea por asalto 3º decisión unánime.
El 24 de mayo de 2008 Sean Sherk se enfrentó a B.J. Penn en un combate de ligero titulado por el título UFC Championship. Sherk tenía 34 años y un récord de 34-3-1 (21), y Penn tenía 29 años y un récord de 12-4-1 (9). Sherk perdió la pelea por asalto 3º TKO.
El 19 de noviembre de 2005 Sean Sherk se enfrentó a Georges St-Pierre en un combate de welter a la edad de 32. Él entró con un récord de 31-2-1 (21), y St-Pierre tenía 24 años y un récord de 10-1 (8). Sherk perdió la pelea por TKO en el asalto 2º.
El 25 de abril de 2003 Sean Sherk se enfrentó a Matt Hughes en un combate de welter titulado por el título UFC Championship. Sherk tenía 29 años y un récord de 19-1-1 (10), y Hughes tenía 29 años y un récord de 33-3 (27). Sherk perdió la pelea por asalto 5º decisión unánime.
