Jake O'Brien tiene cuatro pérdidas contra cuatro oponentes en su carrera de MMA. Para una lista de las mejores peleas de O'Brien, consulta "Mejores peleas de Jake O'Brien".
El 10 de julio de 2010 Jake O'Brien se enfrentó a Gegard Mousasi en un combate de semipesado a la edad de 25. Él entró con un récord de 13-4 (8), y Mousasi tenía 24 años y un récord de 28-3-1 (26). O'Brien perdió la pelea por sumisión en el asalto 1º.
El 11 de julio de 2009 Jake O'Brien se enfrentó a Jon Jones en un combate de semipesado a la edad de 24. Él entró con un récord de 11-3 (7), y Jones tenía 21 años y un récord de 8-0 (6). O'Brien perdió la pelea por sumisión en el asalto 2º.
El 19 de julio de 2008 Jake O'Brien se enfrentó a Cain Velasquez a la edad de 23. Él entró con un récord de 10-2 (7), y Velasquez tenía 25 años y un récord de 3-0 (3). O'Brien perdió la pelea por TKO en el asalto 1º.
El 1 de marzo de 2008 Jake O'Brien se enfrentó a Andrei Arlovski a la edad de 23. Él entró con un récord de 10-1 (7), y Arlovski tenía 29 años y un récord de 12-5 (11). O'Brien perdió la pelea por TKO en el asalto 2º.
