Léo Santa Cruz tiene dos derrotas contra dos oponentes en su carrera de boxeo. Para una lista de las mejores peleas de Cruz, consulta "Mejores peleas de Léo Santa Cruz".
El 31 de octubre de 2020 Léo Santa Cruz, el campeón de la AMB (Super), se enfrentó a Gervonta Davis, el campeón de la AMB (Regular), en un combate titular de superpluma. Cruz tenía 32 años y un récord de 37-2-1 (19), y Davis tenía 25 años y un récord de 23-0 (22). Cruz perdió la pelea por asalto 6º KO y perdió su título.
El 30 de julio de 2016 Léo Santa Cruz se enfrentó a Carl Frampton en un combate de pluma titulado por el título AMB (Super). Cruz tenía 27 años y un récord de 32-1-1 (18), y Frampton tenía 29 años y un récord de 22-0 (14). Cruz perdió la pelea por asalto 12º decisión mayoritaria y perdió el título AMB (Super).
