Cain Velasquez tiene tres pérdidas contra tres oponentes en su carrera de MMA. Para una lista de las mejores peleas de Velasquez, consulta "Mejores peleas de Cain Velasquez".
El 17 de febrero de 2019 Cain Velasquez se enfrentó a Francis Ngannou en un combate de completo a la edad de 36. Él entró con un récord de 14-3 (12), y Ngannou tenía 32 años y un récord de 12-3 (12). Velasquez perdió la pelea por KO en el asalto 1º.
El 13 de junio de 2015 Cain Velasquez se enfrentó a Fabrício Werdum en un combate de completo titulado por el título UFC Championship. Velasquez tenía 32 años y un récord de 13-2 (11), y Werdum tenía 37 años y un récord de 19-5-1 (15). Velasquez perdió la pelea por asalto 3º sumisión y perdió el título UFC Championship.
El 12 de noviembre de 2011 Cain Velasquez se enfrentó a Junior dos Santos en un combate de completo titulado por el título UFC Championship. Velasquez tenía 29 años y un récord de 9-1 (8), y Santos tenía 27 años y un récord de 13-1 (11). Velasquez perdió la pelea por asalto 1º KO y perdió el título UFC Championship.
