Marco Antonio Barrera tiene siete pérdidas contra cinco oponentes en su carrera de boxeo. Para una lista de las mejores peleas de Barrera, consulta "Mejores peleas de Marco Antonio Barrera".
El 14 de marzo de 2009 Marco Antonio Barrera se enfrentó a Amir Khan en un combate de ligero a la edad de 35. Él entró con un récord de 65-7 (43), y Khan tenía 22 años y un récord de 19-1 (15). Barrera perdió la pelea por asalto 5º decisión técnica.
El 6 de octubre de 2007 Marco Antonio Barrera se enfrentó a Manny Pacquiao en un combate de superpluma a la edad de 33. Él entró con un récord de 63-6 (42), y Pacquiao tenía 28 años y un récord de 44-3-2 (34). Barrera perdió la pelea por asalto 12º decisión unánime.
El 17 de marzo de 2007 Marco Antonio Barrera se enfrentó a Juan Manuel Márquez en un combate de superpluma titulado por el título CMB. Barrera tenía 33 años y un récord de 63-5 (42), y Márquez tenía 33 años y un récord de 46-3-1 (35). Barrera perdió la pelea por asalto 12º decisión unánime y perdió el título CMB.
El 15 de noviembre de 2003 Marco Antonio Barrera se enfrentó a Manny Pacquiao en un combate de pluma titulado por el título The Ring. Barrera tenía 29 años y un récord de 57-4 (40), y Pacquiao tenía 24 años y un récord de 37-2-1 (28). Barrera perdió la pelea por asalto 11º TKO y perdió el título The Ring.
El 19 de febrero de 2000 Marco Antonio Barrera, el campeón de la OMB, se enfrentó a Érik Morales, el campeón de la CMB, en un combate titular de supergallo. Barrera tenía 26 años y un récord de 49-3 (36), y Morales tenía 23 años y un récord de 35-0 (28). Barrera perdió la pelea por asalto 12º decisión dividida y perdió su título.
El 18 de abril de 1997 Marco Antonio Barrera se enfrentó a Junior Jones en un combate de supergallo titulado por el título OMB. Barrera tenía 23 años y un récord de 43-2 (31), y Jones tenía 26 años y un récord de 43-2 (27). Barrera perdió la pelea por asalto 12º decisión unánime.
El 22 de noviembre de 1996 Marco Antonio Barrera se enfrentó a Junior Jones en un combate de supergallo titulado por el título OMB. Barrera tenía 22 años y un récord de 43-1 (31), y Jones tenía 25 años y un récord de 42-2 (26). Barrera perdió la pelea por asalto 5º TKO y perdió el título OMB.